پاتوژنز و پاتوفیزیولوژی اندومتریوز

اندومتریوز، که در آن بافتی از نوع پوشش رحم که در خارج از آن رشد می‌کند، یک بیماری مرموز با عوارض بالا است که تخمین زده می‌شود 5 تا 10 درصد از زنان در سنین باروری در سراسر جهان و درصد بیشتری از زنان در آسیا و تا 3 درصد از زنان یائسه به آن مبتلا می شوند. تصور می‌شود که این بیماری در سنین 25 تا 35 سالگی به اوج خود می‌رسد، اگرچه با افزایش آگاهی از این بیماری، درسنین پایین‌تر و در نوجوانی نیز خود را نشان می‌دهد.آندومتریوز همچنین در زنانی که برای سایر علائم هیسترکومی کامل نجام داده اند نیز دیده شده.وجود گلن آندومتر و استروما در خارج از رحم، گاهی همراه با هموسیدروزیس بوده است.

با وجود تعداد فزاینده ای از تحقیقات، علت دقیق و پاتوژنز این وضعیت وابسته به استروژن نامشخص است. با این حال، بدیهی است که عوامل ژنتیکی و شرایط محیطی فیزیولوژیکی که باعث ایجاد فعل و انفعالات پیچیده ایمونولوژیک در حفره لگن می شوندنیزدر ایجاد این بیماری دخیل هستند.

بر اساس بررسی سال 2021 در The Lancet توسط هیو تیلور، MD، و همکارانش در دانشکده پزشکی ییل در نیوهیون، کانکتیکات، علائم بالینی می تواند متفاوت باشد، وجود ضایعات لگنی ناهمگن، و علائم خارج از دستگاه تناسلی زنان که به خوبی شناسایی نشده است.

 

 

براساس بررسی ها: «آندومتریوز اکنون به عنوان یک بیماری سیستمیک در نظر گرفته می شود تا بیماری ای که عمدتاً لگن را تحت تأثیر قرار دهد. این بیماری بر متابولیسم در کبد و بافت چربی تأثیر می گذارد، منجر به التهاب سیستمیک می شود و ژن ها را تغییر می دهد که منجر به حساسیت بیش از حد، درد و اختلالات خلقی می شود که در زنان مبتلا شایع تر است. تیلور و همکارانش گفتند: "شناخت دامنه کامل بیماری تشخیص بالینی را تسهیل می کند."

 

بیشتر بخوانید : دردهای اندومتریوز چه ویژگی هایی دارند؟

اندومتریوز یک بیماری مزمن سیستمیک است که اثرات چند عاملی در سراسر بدن دارد. علاوه بر این جراحی برای تشخیص کمک چندانی به شناسایی زودهنگام اختلال و جلوگیری از عواقب طولانی مدت نمی کند. تخمین زده می شود که 65 درصد از زنان در ابتدا به اشتباه تشخیص داده می شوند.

با این حال، با توجه به علائم درآزمایشات لگن، "هر گونه ناهنجاری رحمی که در آن مجرای خروجی انسداد پیدا کرده باشد، می تواند منجر به قاعدگی پسرفته شود، از جمله تنگی دهانه رحم، عدم وجود مادرزادی دهانه رحم، یا انسداد واژن." این رفلاکس می تواند خود به خود رخ دهد یا ممکن است به دلیل ناهنجاری های رحم باشد.

علاوه بر این، حتی انقباضات طبیعی رحم که قاعدگی را تسهیل می‌کند، می‌تواند باعث رفلاکس خون و خروج آن از طریق لوله‌های فالوپ شود. "احتمالاً همه افراد درجاتی از جریان رتروگراد دارند، اما همه به اندومتریوز مبتلا نمی شوند."

کراس اضافه کرد: علاوه بر این، جریان رتروگراد وجود بافت آندومتر را در ریه، قلب و مغز نشان نمی دهد. "تحقیقات جدیدتر این تفکر را منجر شده اند که سلول های بنیادی مشتق شده از مغز استخوان که برای رحم در نظر گرفته شده اند، در طول مسیر در خون گم می شوند و منجر به کاشت اندومتریوز در نقاط دیگر می شوند."

پولاک طیف رو به رشدی از عوامل زمینه‌ای را در پاتوژنز این بیماری چند عاملی پیشنهاد کرده است که بافت مشابه آندومتر نابجا به طور جدید از مکان های مختلف مانند اپیتلیوم صفاقی چند پتانسیل، اپیتلیوم ژرمینال تخمدان، یا از بقایای مجرای اولیه ولفین یا مولر در جنین ماده ایجاد می شود.

 

بیشتر بخوانید : بارداری با وجود اندومتریوز

 

نظریه دیگر این است که سلول های آندومتر لایه برداری شده که به حفره لگن می رسند، مواد فعالی ترشح می کنند که سپس اپیتلیوم صفاق را تحریک می کند تا به بافت آندومتر تبدیل شود. برای گسترش این سلول‌های غیرطبیعی، عوامل مساعد دیگری باید وارد عمل شوند.

 

 

 

سلولهای بنیادی

سلول های بنیادی آندومتر از مغز استخوان و منابع دیگردر ایجاد آندومتریوز در هنگام انتقال به لگن نقش دارند. در مقایسه با زنان بدون آندومتریوز، زنان مبتلا در طول قاعدگی تعداد سلول های بازالیس مانند بیشتری دارند و این سلول ها می توانند به ساختارهای آندومتریوز تمایز پیدا کنند.

تیلور و همکارانش اشاره کردند که این سلول های بنیادی پیش ساز احتمالاً در ایجاد ضایعه نقش دارند. آندومتریوز را می‌توان در زنان بدون رحم، در جنین‌های دختر و حتی در مردان یافت، که نشان می‌دهد قاعدگی رتروگراد تا تنها مسیر رشد فاصله دارد.

فعل و انفعالات ایمونولوژیک

سیستم ایمنی و ارتباط آن با محیط مزوتلیال حفره لگن به طور فزاینده ای به عنوان نقش اتیولوژیک مهم شناخته می شود.

برای مثال، طبق بررسی ساکو لیپید پیش التهابی پروستاگلاندین E2، در صفاق آندومتریوز تنظیم می شود، جایی که توسط ماکروفاژها و سلول های آندومتر تولید می شود. تصور می شود که این ترکیب چرب در پاتوفیزیولوژی بیماری نقش دارد و سیگنال های سلولی را از طریق چندین نوع گیرنده ایجاد می کند.

علاوه بر این، پروستاگلاندین E2 با تنظیم مثبت پروتئین تنظیمی حاد استروئیدی و آروماتاز، سنتز استروژن را افزایش می دهد. پروستاگلاندین E2 همچنین آپوپتوز سلولی را مهار می‌کند و سطح فاکتور رشد فیبروبلاست 9 را افزایش می‌دهد، تکثیر سلولی و نفوذ لکوسیت را افزایش می‌دهد، که منجر به رگزایی از طریق اثرات روی استروژن و تنظیم دگرگونی فاکتور رشد اندوتلیال عروقی می‌شود.

بررسی های اخیرنشان داده زنان مبتلا به اندومتریوز پیشرفته ممکن است سطوح پلاسمایی بالاتری از اینترلوکین4 داشته باشند که در تولید آنتی بادی، خون سازی وپاسخ التهابی نقش دارد.به نظر می رسد اندومتریوز با خطرآسم مرتبط است.برای مثال،دانشمندان در یک مطالعه در سال 2018 دریافتند که حدود 24 درصد از زنان مبتلا به آندومتریوز، در مقایسه با حدود 13 درصد از زنان مبتلا به آسم، آسم دارند.

علاوه بر این، تصور می‌شود که مولکول‌های چسبندگی خاصی در صفاق باعث افزایش مهاجرت آندومتر به صفاق می شود.

تیلور و همکارانش توضیح دادند که بالاتر از لگن، اندومتریوز چشم انداز سیستمیک التهاب را گسترش می دهد، حضور سیتوکین های پیش التهابی را افزایش می دهد و باعث تغییر در جمعیت سلول های ایمنی در گردش می شود. علاوه بر این، شیوع بیشتر بیماری سیستمیک در بیماران مبتلا، با پیامدهای بالقوه عصبی، قلبی عروقی، متابولیک و ایمنی ثبت شده است. برای مثال، مطالعه Nurses' Health ارتباطی بین آندومتریوز و خطر بیشتر بیماری قلبی را پیدا کرد.

نشانه های ژنتیکی اندومتریوز

محققان اخیراً یک ژن خانوادگی را شناسایی کرده اند که زنان را مستعد ابتلا به اندومتریوز شدیدتر می کند. انواع ژن گیرنده نوروپپتید S 1 ( NPSR1 ) مرتبط با التهاب و آسم در کروموزوم 7p13-15 با بیماری مرحله III/IV مرتبط است. با وجود این ارتباط گسترده ژنوم و تعداد زیادی از انواع ژنتیکی شناسایی شده در این مطالعات، واریانت های شناسایی شده تنها بخش کوچکی از وراثت پذیری را تشکیل می دهند و در حال حاضر هیچ ژن واحد آندومتریوز وجود ندارد.

به گفته دکترجفری راجرز، از مرکز توالی ژنوم انسانی کالج پزشکی بیلور در هیوستون، این جهش‌ها ممکن است اهداف آینده برای مهار با درمان پزشکی باشند. وی خاطرنشان کرد: ژن‌های دیگر که همگی مربوط به مسیرهای هورمون استروئید جنسی و متابولیسم هستند، در حال بررسی هستند. اینها شامل جهش در گیرنده استروژن 1 ( ESR1 )، مرتبط با سرطان سینه متاستاتیک، و زیرواحد بتا هورمون محرک فولیکول ( FSHB ) است.

علاوه بر این، مطالعات ژنتیکی در حال بررسی مکانیسم های پاتوژنتیک مرتبط با تکثیر سلولی، تمایز و مهاجرت، و همچنین سرکوب و رشد تومور، آپوپتوز، رگزایی و التهاب هستند.

ژن دیگر، پروتوآنکوژن BCL6 مرتبط با لنفوم ، که با التهاب همراه است،در بافت اندومتریوز و اندومتر زنان مبتلا چشمگیر است. راجرز گفت : " BCL6 را می توان از طریق سنجش ReceptivaDx شناسایی کرد، اما نه برای تشخیص، بلکه برای رد وجود آندومتریوز در شرایط ناباروری استفاده می شود."

کراس خاطرنشان کرد: در حالی که بیومارکرهای زیادی در ارتباط با اندومتریوز وجود دارد، این نشانگرها معمولاً در عمل بالینی آزمایش نمی شوند. وی توضیح داد: علاوه بر این، در حالی که ضایعات آندومتریوز طیفی از ژن‌های محرک سرطان و رگ‌زایی را بیان می‌کنند، مهم است که بدانیم آندومتریوز یک وضعیت کلی خوش‌خیم است. با این حال، زنان مبتلا به آندومتریوز در معرض خطر ابتلا به سرطان تخمدان تا حدودی بالاتر (اگرچه هنوز در مجموع کم) هستند.

عوامل اپی ژنتیک و محیطی

مجموعه‌ای از عوامل محیطی و سبک زندگی در آندومتریوز، از جمله سیگار کشیدن، شاخص توده بدنی (BMI)، رژیم غذایی و الکل، همگی به عنوان ارتباطی با اندومتریوز عنوان شده اند. کراس گفت: «یافته‌های مطالعه متفاوت است و هیچ عامل خطر زیست محیطی قطعی ایجاد نشده است.

مصرف شیر خشک سویا در اوایل دوران نوزادی ومصرف الکل و سیگار کشیدن با افزایش خطر آندومتریوز مرتبط است علاوه بر این،در مطالعه سلامت پرستاران مصرف میزان بالاتر گوشت قرمزباعث افزایش خطر ابتلا به اندومتریوز می شود. 

زنان مبتلا به اندومتریوز در معرض خطر BMI پایین هستند که احساس می شود روی ژن های مرتبط با متابولیسم تاثیرگذار است.

مطالعات اپیدمیولوژیک و بیومنیتورینگ اخیر نقش بالقوه قرار گرفتن در معرض سموم مختل کننده غدد درون ریز را بررسی کرده اند.به عنوان مثال، مشخص شده است که سموم محیطی می توانند با گیرنده استروژن متصل شوند و آن را فعال کنند، متابولیسم استروئید را نامنظم کنند، و به عنوان مواد ضد آندروژن عمل کنند، که منجر به این نظریه شده است که قرار گرفتن در معرض سموم محیطی ممکن است خطر ابتلا به اندومتریوز را افزایش دهد.

در بررسی فرگر و فاستر سال 2020،  که در حالی که مطالعات اپیدمیولوژیک تنها شواهد ضعیفی ارائه می‌دهند، مدل‌های کشت سلولی و حیوانی به مکانیسم‌های بیولوژیکی قابل قبولی بین قرار گرفتن در معرض سموم و اندومتریوز اشاره می‌کنند و برای رد کردن یک رابطه علت و معلولی خیلی زود است./